Vườn quốc gia Lò Gò – Xa Mát nằm ở phía tây vùng đất thấp miền Đông Nam Bộ. Địa hình khá bằng phẳng, độ cao tuyệt đối từ 15–40 m trên mực nước biển. Con sông lớn nhất trong khu vực là sông Vàm Cỏ Đông. Con sông này bắt nguồn từ Campuchia, đồng thời cũng là một đoạn của biên giới dài 16 km giữa Việt Nam và Campuchia. Trong vườn quốc gia có một số sông suối nhỏ chảy vào sông Vàm Cỏ như sông Đa Hà ở phía đông bắc và các sông Mẹc Mu, Xa Nghê, Tà Đót, Bà Diệc.